慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在发展到晚期之前往往没有明显症状，而此时的预后通常较为不容乐观。为了改善这一现状，中国医学科学院和中国协和医科大学中日友好医院的科研团队将研究焦点放在了COPD的早期阶段和吸烟影响上。他们发现低氧诱导因子（HIF）-3α能够通过调控GPx4轴来抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，从而防治COPD。

在这项研究中，研究者对36例包含非吸烟者、吸烟者及COPD早期和晚期患者的外周肺组织样本进行了bulk RNA测序，并采用Mfuzz算法进行了动态分析。同时，通过GSE171541和EpCAM共定位分析深入探索了HIF-3α的定位。进一步，作者使用了SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α基因敲入小鼠和小分子抑制剂进行体外实验，探讨了HIF-3α在COPD病理生理中的具体作用。

通过Mfuzz算法，研究团队对从非吸烟者、吸烟者及COPD患者中采集的36份肺标本进行了核心群分析。在这些样本中，应用活性氧（ROS）探针之后发现，COPD早期阶段的ROS水平显著增加。随着对这四组进行bulk RNA测序的深入，结果揭示出10个簇，其中簇7和簇9在COPD早期阶段表现出明显的峰值，符合其在肺样本中ROS特征的表现。此外，GO分析显示簇7的基因在氧化还原过程中的活跃性更强。更重要的是，HIF-3α与肺功能指标FEV1/FVC之间存在正相关关系。

为了进一步探索HIF-3α的细胞定位，研究者应用了GEO数据库中的scRNA-seq数据。结果识别出7种不同的细胞类型，并比较了COPD组与对照组中HIF-3α的表达差异。结果显示HIF-3α在内皮细胞中高度表达，但在COPD组上皮细胞中出现明显下调。针对肺泡上皮细胞及支气管上皮细胞的多细胞系验证表明，HIF-3α在肺泡和支气管的特定类型细胞中呈现强表达。

在蛋白质水平上，研究团队通过免疫组织化学和西方印迹对HIF-3α进行检测，发现COPD患者的肺部HIF-3α蛋白水平较非吸烟者显著降低，并且在与上皮细胞标志物EpCAM共染色时，HIF-3α集中在COPD样本的肺上皮细胞中。HIF-3α的表达在免疫细胞中升高，而在支气管基底细胞和平滑肌细胞中几乎无表达。

关于HIF-3α在COPD中的潜在作用，研究发现其能够促进GPx4的表达，并减轻肺泡上皮细胞的铁死亡。通过分析HIF-3α与GPx4的转录因子结合位点，研究表明HIF-3α的过表达显著增加了GPx4的水平，而抑制GPx4则导致HIF-3α未能有效逆转ROS及脂质过氧化的增加。由此可见，GPx4在HIF-3α调控中扮演了关键角色。

在动物实验中，通过SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α小鼠模型，研究团队观察到HIF-3α能够有效预防吸烟引起的肺功能下降。结果显示，与对照组相比，HIF-3α过表达的小鼠肺部组织在结构和功能上均表现出较好的修复效果，提示HIF-3α-GPx4轴在COPD的防治中具有重要的保护作用。

综上所述，这项研究表明，通过激活EVO视讯品牌相关的HIF-3α-GPx4轴，可以有效抵御慢性阻塞性肺疾病所带来的细胞凋亡和组织破坏，为COPD的早期预防和治疗提供了新的方向。